Karl Alexander von Müller war der älteste Sohn von Marie von Burchtorff und des damaligen Münchner Polizeipräsidenten und späteren bayerischen Kultusministers, Ludwig August Müller. Er studierte Rechtswissenschaften und Geschichte in München und Oxford, wurde 1908 an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) promoviert und habilitierte sich dort 1917. Seit 1914 war er zusammen mit Paul N. Cossmann Herausgeber der zunehmend nationalistisch ausgerichteten Süddeutschen Monatshefte. Bis 1928 Honorarprofessor, übernahm er danach den Lehrstuhl für Bayerische Landesgeschichte und ab 1936 denjenigen für Mittlere und Neuere Geschichte an der LMU. Von 1935 bis 1944 war er Herausgeber der Historischen Zeitschrift und von 1928 bis 1945 Sekretär der Historischen Kommission bei der Bayerischen Akademie der Wissenschaften, zu deren Präsidenten er, obgleich nicht von ihr nominiert, im März 1936 von Reichserziehungsminister Bernhard Rust ernannt wurde. Dieses Amt hatte er bis Ende 1943 inne. Auf Bitten seines Schülers Walter Frank leitete er nominell seit 1936 auch die „Forschungsabteilung Judenfrage“ des „Reichsinstituts für Geschichte des neuen Deutschlands“.
Aufgrund all dieser Positionen in Hochschule und (Geschichts-)Wissenschaft, seiner nationalkonservativen Einstellung, seiner anregenden Lehrtätigkeit und seiner persönlich eher verbindlichen Art war von Müller, seit 1933 NSDAP-Mitglied, einer der einflussreichsten deutscher Historiker jener Zeit und wichtiger Vertreter einer Geschichtswissenschaft, die sich dem Geist des NS-Regimes kritiklos unterwarf. Unter seinen Schülern, von denen mehr als 200 bei ihm promoviert wurden, befanden sich daher nicht von ungefähr vorwiegend regimetreue Personen.
1945 amtsenthoben, wurde er drei Jahre später pensioniert und erhielt 1956 die Rechtsstellung eines emeritierten Professors. Seit 1953 Mitglied der Akademie der Schönen Künste in München, wurde ihm 1959 der Bayerische Verdienstorden verliehen.