Karl Amadeus Hartmann kam 1905 in München als jüngster von vier Söhnen des Lehrers und Malers Friedrich Richard und dessen Frau Gertrud Hartmann zur Welt. Sein fünf Jahre älterer Bruder Adolf wurde ebenfalls Maler. Das Elternhaus war bildungsbürgerlich geprägt und förderte früh sein musikalisches Interesse. Nach einer abgebrochenen Lehrerausbildung studierte Hartmann von 1924 bis 1929 in München an der Staatlichen Akademie der Tonkunst bei Joseph Haas Posaune und Komposition. Von 1928 an wurden erste Stücke von ihm aufgeführt. Von der Wiener Schönbergschule, Alban Berg und Béla Bartók beeinflusst, experimentierte Hartmann auch mit Avantgarde und Jazz. Bis auf die Kammeroper Des Simplicius Simplicissimus Jugend vernichtete er jedoch später alle seine Frühwerke.
Nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten zog sich Hartmann nach Kempfenhausen am Starnberger See in die ‚innere Emigration‘ zurück. Er lebte von der Unterstützung seiner Schwiegereltern und Aufträgen im Ausland. Bis auf eine Bühnenmusik zu Shakespeares Macbeth wurde zwischen 1933 und 1945 in Deutschland keines seiner Werke aufgeführt; er hatte die Aufführung untersagt. Ab 1933 komponierte er sein zwei Jahre später in Prag uraufgeführtes Orchesterwerk Miserae, das er den frühen Opfern des NS-Regimes widmete. 1942 nahm Hartmann noch einmal Unterricht bei Anton von Webern in Wien. In Reaktion auf eine Begegnung mit Dachauer KZ-Häftlingen, die zu einem ‚Todesmarsch‘ gezwungen wurden, komponierte er die Klaviersonate 27. April 1945.
Sofort nach Kriegsende wurde Hartmann als Unbelasteter zum Dramaturgen an den Bayerischen Staatstheatern ernannt. Nun veröffentlichte er auch seine Kompositionen – sein Oeuvre umfasst Solokonzerte, zwei Streichquartette und acht Symphonien – und noch 1945 gründete er die bis heute bestehende Münchner Konzertreihe Musica viva für Moderne Musik, die zum Vorbild für viele anderen Städte wurde. Vielfach ausgezeichnet, starb Karl Amadeus Hartmann 1963 nach einer Krebsoperation.